經典的MHCⅠ類抗原呈遞，也成為直接呈遞，一般呈遞內源性的抗原肽。病毒感染后，在細胞質中翻譯后的病毒蛋白或者內源性的宿主蛋白，都遵循該途徑。這些蛋白質（抗原）經過蛋白酶體的降解后，其中TAP依賴的肽會被轉位到內質網中；內質網中的肽裝載復合物PLC，由TAP、鈣蛋白、ERp57和脂肪蛋白組成，負責組裝并驅動MHCⅠ類蛋白的折疊，ERAAP/ERAP1（內質網氨基肽酶）介導修剪后的肽裝載，進而形成PLC-MHCⅠ-肽復合物，然后MHCⅠ類分子上的高親和力肽從PLC釋放并呈遞細胞表面，激活相應的CD8+T細胞和啟動特異性免疫反應。空載的MHCⅠ分子在細胞質中被蛋白酶體降解。 MHCⅡ類分子負責外源性抗原的呈遞，通過抗原呈遞細胞APCs（如樹突狀細胞、巨噬細胞和B淋巴細胞）來吞噬消化抗原肽。蛋白質內化由APCs的高親和性的BCR介導。顆粒微生物內化為吞噬溶酶體，蛋白被消化成肽段。MHCⅡ在ER中形成二聚體并且結合Li，從高爾基體定向運輸到晚期胞內體隔室MⅡC，這是抗原肽加工并且和MHCⅡ分子結合的場所。MⅡC中的蛋白酶體將抗原和Li降解后，MHCⅡ得以和肽結合，然后穩定的MHCⅡ-肽復合物被轉運到細胞表面，并被CD4+T細胞識別。CD4+T細胞被激活后，觸發巨噬細胞消除已經內化的病原體以及B淋巴細胞產生致病特異性抗體。